AG Neuromuskuläre und skelettale Erkrankungen
Forschungsschwerpunkte
Die Arbeitsgruppe Neuromuskuläre und skelettale Erkrankungen unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Brunhilde Wirth beschäftigt sich seit 1990 mit der Aufklärung von genetischen und pathomechanistischen Ursachen von neuromuskulären Erkrankungen insbesondere der Spinalen Muskelatrophien (SMA) und Erkrankungen des 2. Motoneurons im Rückenmark. In jüngster Zeit hat die Gruppe das Interesse auch auf die Aufklärung der Osteoporose und Knochentwicklung gerichtet. Zur genetischen Ursachenfindung verwenden wir die neuesten Methoden der Exom- und Genomsequenzierung, Transkriptomanalyse, Genomediting sowie induzierte pluripotente Zellen. Das Labor hat seit vielen Jahren ein breites Spektrum an Methoden aufgebaut, um die biochemischen, zellulären und pathologischen Veränderungen der Motoneuronerkrankungen und Osteoporose zu verstehen. Es werden konditionale und transgene Mausmodelle, Zebrafisch- und in jüngster Zeit auch Drosophila-Modelle generiert und detailliert analysiert. Letzen Endes mündet dieses gesamte Wissen in die Entwicklung von Therapien, was ein besonders großer Schwerpunkt des Labors ausmacht.
A. Molekulargenetik und -biologie der spinalen Muskelatrophie- Aufklärung der Pathogenese und Suche nach einer Therapie
- Suche nach SMA-modifizierenden Genen
- Molekularbiologische und funktionelle Untersuchung der survival motor neuron (SMN)-Gene und der SMN-interagierenden Proteine, um die zellulären Fehlfunktionen der SMA aufzudecken
- Aufklärung des alternativen Spleißweges von SMN2
- Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes für SMA-Patienten basierend auf der Aktivierung des SMN2-Gens und Beeinflussung der SMA modifizierenden Genen
B. Identifizierung von neuen ursächlichen Genen und funktionelle Charakterisierung unaufgeklärter Motoneuron-Erkrankungen
- Rekrutierung von Familien und Patienten mit Motoneuron Erkrankungen
- Ausschluss bekannter Gene durch Sequenzierung aller bekannter Gene auf einem Motoneuron-Genpanel
- Exom-Sequenzierung um zugrunde liegende pathogene Varianten zu identifizieren
- Funktionelle Analyse von potentiellen pathogenen Varianten in zellulären Systemen sowie Modellorganismen
C. Osteoporose: Aufdeckung der molekularen Ursachen der Osteoporose bei PLS3 Verlust
- Analyse der Funktion von PLS3 in der Entwicklung von Knochen in transgenen Mäusen, die PLS3 überexprimieren
- Analyse der Auswirkung von PLS3 Überexpression auf andere Knochenerkrankungen
- Analyse des Verlustes von PLS3 in konditionalen knockout Mäusen
- Aufklärung des zugrundeliegende Pathomechanismus der Osteoporose durch PLS3 Verlust
- Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) (Wi 945/17-1; Wi945/18-1; Wi 945/19-1; RTG1960; FOR2722; CRC1451)
- ZMMK (C18)
- EU-HORIZON 2020 (SMABEYOND)
Wirth B.
Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution.
Trends Neurosci. 2021 Apr;44(4):306-322
PubMed PMID: 33423791
Torres-Benito L., Schneider S., Rombo R., Ling K.K., Grysko V., Upadhyay A., Kononenko N.L., Rigo F., Bennett C.F. & Wirth B.
NCALD Antisense Oligonucleotide Therapy in Addition to Nusinersen further Ameliorates Spinal Muscular Atrophy in Mice.
Am J Hum Genet. 2019 Jul 3; 105(1):221-230
PubMed PMID: 31230718
Janzen E, Mendoza-Ferreira N, Hosseinibarkooie S, Schneider S, Hupperich K, Tschanz T, Grysko V, Riessland M, Hammerschmidt M, Rigo F, Bennett CF, Kye MJ, Torres-Benito L, Wirth B.
CHP1 reduction ameliorates spinal muscular atrophy pathology by restoring calcineurin activity and endocytosis.
Brain. 2018 Aug 1;141(8):2343-2361
PubMed PMID: 29961886
Riessland M*, Kaczmarek A*, Schneider S*, Swoboda KJ, Löhr H, Bradler C, Grysko V, Dimitriadi M, Hosseinibarkooie S, Torres-Benito L, Peters M, Upadhyay A, Biglari N, Kröber S, Hölker I, Garbes L, Gilissen C, Hoischen A, Nürnberg G, Nürnberg P, Walter M, Rigo F, Bennett CF, Kye MJ, Hart AC, Hammerschmidt M, Kloppenburg P, Wirth B.
Neurocalcin Delta Suppression Protects against Spinal Muscular Atrophy in Humans and across Species by Restoring Impaired Endocytosis.
Am J Hum Genet. 2017;100(2):297-315.
PubMed PMID: 28132687
Hosseinibarkooie S*, Peters M*, Torres-Benito L, Rastetter RH, Hupperich K, Hoffmann A, Mendoza-Ferreira N, Kaczmarek A, Janzen E, Milbradt J, Lamkemeyer T, Rigo F, Bennett CF, Guschlbauer C, Büschges A, Hammerschmidt M, Riessland M, Kye MJ, Clemen CS, Wirth B.
The Power of Human Protective Modifiers: PLS3 and CORO1C Unravel Impaired Endocytosis in Spinal Muscular Atrophy and Rescue SMA Phenotype.
Am J Hum Genet. 2016 Sep 1;99(3):647-65.
PubMed PMID: 27499521
van Dijk FS, Zillikens MC, Micha D, Riessland M, Marcelis CL, de Die-Smulders CE, Milbradt J, Franken AA, Harsevoort AJ, Lichtenbelt KD, Pruijs HE, Rubio-Gozalbo ME, Zwertbroek R, Moutaouakil Y, Egthuijsen J, Hammerschmidt M, Bijman R, Semeins CM, Bakker AD, Everts V, Klein-Nulend J, Campos-Obando N, Hofman A, te Meerman GJ, Verkerk AJ, Uitterlinden AG, Maugeri A, Sistermans EA, Waisfisz Q, Meijers-Heijboer H, Wirth B, Simon ME, Pals G.
PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures.
N Engl J Med. 2013 Oct 17;369(16):1529-36. doi: 10.1056/NEJMoa1308223. Epub 2013 Oct 2.
PubMed PMID: 24088043
Oprea GE, Kröber S, McWhorter ML, Rossoll W, Müller S, Krawczak M, Bassell GJ, Beattie CE, Wirth B
.
Plastin 3 is a protective modifier of autosomal recessive spinal muscular atrophy.
Science. 2008;320(5875):524-7
PubMed PMID: 18440926
Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, Siebzehnrubl FA, Raschke H, Blumcke I, Eyupoglu IY, Wirth B.
Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy.
Hum Mol Genet, 2003;12:2481-9.
PubMed PMID: 12915451
Feldkötter M, Schwarzer V, Wirth R, Wienker TF, Wirth B.
Quantitative analysis of SMN1 and SMN2 based on real-time LightCycler PCR: Fast and highly reliable heterozygosity testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy.
Am J Hum Genet, 2002, 70:358-368.
PubMed PMID: 11791208
Lorson CL*, Hahnen E*, Androphy EJ, Wirth B.
A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy.
Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96 (11):6307-6311
PubMed PMID: 10339583
B. Wirth & M. Riessland, US 61/859,664, Neurocalcin Delta Inhibitors and Therapeutic and Non-Therapeutic Uses Thereof, Patent filed 29.07.2014, Patent issued in US & EU in 2018
B. Wirth, E. Janzen, N. Mendoza-Ferreira, SM Hosseinibarkooie, EP 17172826, Calcineurin B Homologous Protein 1 Inhibitors and Therapeutic and Non-Therapeutic Uses Thereof, Patent filed 24.05. 2017, PCT/EP2018/063562
| Akademischer Werdegang | |
| 2015 | European Clinical Laboratory Geneticist |
| 1996 | Spezialisierung in Humangenetik am Institut für Humangenetik an der Universität Bonn |
| 1996 | Habilitation in Humangenetik am Institut für Humangenetik an der Universität Bonn (Prof. Propping) |
| 1989 | Dissertation (PhD / Dr. rer. nat.) an der Universität Bonn (Prof. A. Gal) |
| 1982 | Diplomarbeit am Department für Zellbiologie an der Fakultät für Biologie an der Universität in Bukarest/Rumänien (Prof. Ionescu-Varo) |
| 1982–1983 | Spezialisierung in “Angewandter Genetik” am Pasteur Institut der Universität in Bukarest (Prof. Lungenau) |
| 1978–1982 | Studium der Biologie (Diplom) an der Universität in Bukarest, Rumänien |
| Wissenschaftlicher und klinischer Werdegang | |
| Seit 2003 | Professorin (C4) und Direktorin des Instituts für Humangenetik an der Universität Köln, Leiterin der AG „Neuromuskuläre und Skelettale Erkrankungen“ |
| 1996–2003 | Wissenschaftliche Oberassistentin (C2) am Institut für Humangenetik an der Universität Bonn, Gruppenleiterin |
| 1990–1996 | Wissenschaftliche Assistentin (C1) am Institut für Humangenetik der Universität Bonn, Gruppenleiterin |
| 1989–1990 | DFG Postdoktorandin der Imperial Cancer Research Fund Laboratorien in London (Prof. Frischauf) |
| 1986–1989 | Doktorandin am Institut für Humangenetik an der Medizinischen Universität Bonn (Prof. Gal) |
| 1983–1985 | Biologielehrerin in Turnu Rosu, Rumänien |
| Preise und Auszeichnungen | |
| 2019 | Innovationspreis NRW |
| 2001 | 1. Platz: Wissenschaftspreis „Motoneuron-Erkrankungen“ (Aventis, DGM) |
| 1996 | Sanofi-Wintrop Myopathie Award (DGM) |
| Mitgliedschaften und Engagement | |
| Seit 2016 | Chair des Scientific Review Board von SMA-Europe |
| Seit 2016 | Chair des Max-Delbrück Zukunftspreises der Universität Köln |
| 2010–2013 | Chair des Review Boards des ZMMK |
| Seit 2009 | Mitglied des Scientific Review Board des ZMMK |
| 2009–2016 | Mitglied des Wissenschaftskomitees des Internationalen Kongresses für Humangenetik |
| 2009–2016 | Chair des Wissenschaftskomitees der Europäischen Gesellschaft für Humangenetik |
| Seit 2008 | Co-Direktorin der European School of Medical Genetics |
| 2003–2017 | Mitglied des Wissenschaftskomitees der Europäischen Gesellschaft für Humangenetik |
| 2002–2006 | Vizepräsidentin der Deutschen Gesellschaft für Humanmedizin |
| Publikationen |
| > 200 Publikationen (H Faktor: 64, >16.000 Zitationen nach Google Scholar: Stand 01.06.2021) |
Das Team
Dr. rer. nat. Uwe Becker, Persönlicher Assistent
Nur Cengiz, M.Sc., Doktorandin
Dr. Mert Karakaya, Clinical Scientist, Assistenzarzt
Ilka Maus, M.Sc., Doktorandin
Britta Meiger, Tierpflegerin
Anixa Muinos-Bühl, Dr. rer. nat., Post-Doktorandin
Lidia Ryba-Fröhlich, Spülkraft
Tamas Schmidt, M.Sc., Doktorand
Jorge Soriano Campos, M.Sc., Doktorand
Sofia Vrettou, M.Sc., Doktorandin
Sebastian Zetzsche, Biologisch-technischer Assistent