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AG Wirth
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AG Wirth

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Leiterin

Prof. Dr. rer. nat. Brunhilde Wirth
Institut für Humangenetik
Kerpener Str. 34, 50931 Köln
Telefon: +49 221 478-86464
Telefax: +49 221 478-86812

 

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter
 

 

Forschungsschwerpunkte

Die Arbeitsgruppe Wirth beschäftigt sich seit 1990 mit der Aufklärung von genetischen und pathomechanistischen Ursachen von neuromuskulären Erkrankungen insbesondere der Spinalen Muskelatrophien (SMA) und Erkrankungen des 2. Motoneurons im Rückenmark. In jüngster Zeit hat die Gruppe das Interesse auch auf die Aufklärung der Osteoporose und Knochentwicklung gerichtet. Zur genetischen Ursachenfindung verwenden wir die neuesten Techniken der Exom Sequenzierung und Transkriptomanalyse. Das Labor hat seit vielen Jahren ein breites Spektrum an Methoden aufgebaut, um die biochemischen, zellulären und pathologischen Veränderungen der Motoneuronerkrankungen und Osteoporose zu verstehen. Es werden konditionale und transgene Mausmodelle, Zebrafisch- und in jüngster Zeit auch Drosophila Modelle generiert und detailliert analysiert. Letzen Endes mündet dieses gesamte Wissen in die Entwicklung von Therapien, was ein besonders großer Schwerpunkt des Labors ausmacht.

 

A. Molekulargenetik und -biologie der spinalen Muskelatrophie- Aufklärung der Pathogenese und Suche nach einer Therapie

    1. Suche nach SMA-modifizierenden Faktoren
    2. Molekularbiologische und funktionelle Untersuchung der survival motor neuron (SMN)-Gene und der SMN-interagierenden Proteine, um die zellulären Fehlfunktionen der SMA aufzudecken
    3. Aufklärung des alternativen Spleißweges von SMN2
    4. Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes für SMA-Patienten basierend auf der Aktivierung des SMN2-Gens und Beeinflussung der SMA modifizierenden Genen

     

    B. Identifizierung von neuen ursächlichen Genen und funktionelle Charakterisierung unaufgeklärter Motoneuron-Erkrankungen

    1. Rekrutierung von Familien und Patienten mit Motoneuron Erkrankungen
    2. Ausschluss bekannter Gene durch Sequenzierung aller 60 bekannter Gene auf einem Motoneuron-Genpanel
    3. Exom-Sequenzierung um zugrunde liegende pathogene Varianten zu identifizieren
    4. Funktionelle Analyse von potentiellen pathogenen Varianten in zellulären Systemen sowie im Zebrafisch

     

    C. Osteoporose: Aufdeckung der molekularen Ursachen der Osteoporose bei PLS3 Verlust

    1. Analyse der Funktion von PLS3 in der Entwicklung von Knochen in transgenen  Mäusen, die PLS3 überexprimieren
    2. Analyse der Auswirkung von PLS3 Überexpression auf andere Knochenerkrankungen
    3. Analyse des Verlustes von PLS3 in konditionalen knockout Mäusen

     

    Weitere Informationen / Further information

     

    Publikationen der letzten fünf Jahre

    2017

    Diao Y, Cui L, Chen Y, Burbridge TJ, Han W, Wirth B, Sestan N, Crair MC, Zhang J.
    Reciprocal Connections Between Cortex and Thalamus Contribute to Retinal Axon Targeting to Dorsal Lateral Geniculate Nucleus.
    Cereb Cortex. 2017;10:1-15.

    PubMed PMID: 28334242

    Finkel RS, Sejersen T, Mercuri E
    ENMC SMA Workshop Study Group. 218th ENMC International Workshop: Revisiting the consensus on standards of care in SMA Naarden
    The Netherlands, 19-21 February 2016.
    Neuromuscul Disord. 2017;27(6):596-605.

    PubMed PMID: 28392274

    Hosseinibarkooie S, Schneider S, Wirth B.
    Advances in understanding the role of disease-associated proteins in spinal muscular atrophy.
    Expert Rev Proteomics. 2017;14(7):581-592.

    PubMed PMID: 28635376

    Karakaya M, Mazaheri N, Polat I, Bharucha-Goebel D, Donkervoort S, Maroofian R, Shariati G, Hoelker I, Monaghan K, Winchester S, Zori R, Galehdari H, Bönnemann CG, Yis U, Wirth B.
    Biallelic MCM3AP mutations cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy with variable clinical presentation.
    Brain. 2017;140(10):e65.

    PubMed PMID: 28969388

    Karakaya M, Yilmaz S, Storbeck M, Hoelker I, Heller R, Serdaroglu G, Gökben S, Yis U, Wirth B.
    PRUNE1: a disease-causing gene for secondary microcephaly.
    Brain. 2017;140(10):e61

    PubMed PMID: 28969376

    Krosschell KJ, Kissel JT, Townsend EL, Simeone SD, Zhang RZ, Reyna SP, Crawford TO, Schroth MK, Acsadi G, Kishnani PS, Von Kleist-Retzow JC, Hero B, D'Anjou G, Smith EC, Elsheikh B, Simard LR, Prior TW, Scott CB, Lasalle B, Sakonju A, Wirth B, Swoboda KJ;
    Project Cure SMA Investigator's Network. Clinical trial of L-carnitine and valproic acid in spinal muscular atrophy type I.
    Muscle Nerve. 2017

    PubMed PMID: 28833236

    Rademacher S, Verheijen BM, Hensel N, Peters M, Bora G, Brandes G, Vieira de Sá R, Heidrich N, Fischer S, Brinkmann H, van der Pol WL, Wirth B, Pasterkamp RJ, Claus P.
    Metalloprotease-mediated cleavage of PlexinD1 and its sequestration to actin rods in the motoneuron disease spinal muscular atrophy (SMA).
    Hum Mol Genet. 2017;26(20):3946-3959.

    PubMed PMID: 29016853

    Riessland M, Kaczmarek A, Schneider S, Swoboda KJ, Löhr H, Bradler C, Grysko V, Dimitriadi M, Hosseinibarkooie S, Torres-Benito L, Peters M, Upadhyay A, Biglari N, Kröber S, Hölker I, Garbes L, Gilissen C, Hoischen A, Nürnberg G, Nürnberg P, Walter M, Rigo F, Bennett CF, Kye MJ, Hart AC, Hammerschmidt M, Kloppenburg P, Wirth B.
    Neurocalcin Delta Suppression Protects against Spinal Muscular Atrophy in Humans and across Species by Restoring Impaired Endocytosis.
    Am J Hum Genet. 2017;100(2):297-315.

    PubMed PMID: 28132687

    Salpietro V, Lin W, Delle Vedove A, Storbeck M, Liu Y, Efthymiou S, Manole A, Wiethoff S, Ye Q, Saggar A, McElreavey K, Krishnakumar S, Pitt M, Bello O, Rothman JE, Basel-Vanagaite L, Hubshman MW, Aharoni S, Manzur AY, Wirth B, Houlden H.
    Homozygous mutations in VAMP1 cause a presynaptic congenital myasthenic syndrome.
    Ann Neurol. 2017 Apr;81(4):597-603

    PubMed PMID: 28253535

    Storbeck M, Horsberg Eriksen B, Unger A, Hölker I, Aukrust I, Martínez-Carrera LA, Linke WA, Ferbert A, Heller R, Vorgerd M, Houge G, Wirth B.
    Phenotypic extremes of BICD2-opathies: from lethal, congenital muscular atrophy with arthrogryposis to asymptomatic with subclinical features.
    Eur J Hum Genet. 2017;25(9):1040-1048.

    PubMed PMID: 28635954

    2016

    Unger A, Dekomien G, Güttsches A, Dreps T, Kley R, Tegenthoff M, Ferbert A, Weis J, Heyer C, Linke WA, Martinez-Carrera L, Storbeck M, Wirth B, Hoffjan S, Vorgerd M.
    Expanding the phenotype of BICD2 mutations toward skeletal muscle involvement.
    Neurology. 2016 Oct 26. [Epub ahead of print]

    PubMed PMID: 27784775

    Delle Vedove A.*, Storbeck M.*, Heller R., Hölker I., Hebbar M., Shukla A., Magnusson O., Cirak S., Girisha K.M., O’Driscoll M., Loeys B. and Wirth B.
    Biallelic loss of proprioception-related PIEZO2 causes muscular atrophy with perinatal respiratory distress, arthrogryposis and scoliosis.
    Am J Hum Genet. 2016 Dec 1;99(6):1406-1408

    PubMed PMID: 27843126

    Hosseinibarkooie S, Peters M, Torres-Benito L, Rastetter RH, Hupperich K, Hoffmann A, Mendoza-Ferreira N, Kaczmarek A, Janzen E, Milbradt J, Lamkemeyer T, Rigo F, Bennett CF, Guschlbauer C, Büschges A, Hammerschmidt M, Riessland M, Kye MJ, Clemen CS, Wirth B.
    The Power of Human Protective Modifiers: PLS3 and CORO1C Unravel Impaired Endocytosis in Spinal Muscular Atrophy and Rescue SMA Phenotype.
    Am J Hum Genet. 2016 Sep 1;99(3):647-65.
    PubMed PMID: 27499521

    Highlight and FREE featured article AJHG

    Heesen L, Peitz M, Torres-Benito L, Hölker I, Hupperich K, Dobrindt K, Jungverdorben J, Ritzenhofen S, Weykopf B, Eckert D, Hosseini-Barkooie SM, Storbeck M, Fusaki N, Lonigro R, Heller R, Kye MJ, Brüstle O, Wirth B.
    Plastin 3 is upregulated in iPSC-derived motoneurons from asymptomatic SMN1-deleted individuals.
    Cell Mol Life Sci. 2016 May;73(10):2089-104

    PubMed PMID: 26573968

    2015

    Finkel R, Bertini E, Muntoni F, Mercuri E; ENMC SMA Workshop Study Group (including Wirth B).
    209th ENMC International Workshop: Outcome Measures and Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular Atrophy 7-9 November 2014, Heemskerk, The Netherlands.
    Neuromuscul Disord. 2015 Jul;25(7):593-602.

    PubMed PMID:26045156

    Giannopoulou EZ, Martin T, Wirth B, Yilmaz U, Gortner L, Meyer S.
    Tongue fasciculations in an infant with spinal muscular atrophy type 1.
    Clin Case Rep. 2015 Oct;3(10):832-4.

    PubMed PMID: 26509018

    Rahe J, Becker J, Fink GR, Kessler J, Kukolja J, Rahn A, Rosen JB, Szabados F, Wirth B, Kalbe E.
    Cognitive training with and without additional physical activity in healthy older adults: cognitive effects, neurobiological mechanisms, and prediction of training success.
    Front Aging Neurosci. 2015;7(187).

    PubMed PMID: 26528177

    Martinez-Carrera L, Wirth B.
    Dominant spinal muscular atrophy is caused by mutations in BICD2, an important golgin protein.
    Front Neurosci. 2015;9(401).

    PubMed PMID: 23664116

    Kaczmarek A, Schneider S, Wirth B, Riessland M.
    Investigational therapies for the treatment of spinal muscular atrophy.
    Expert OpinInvestig Drugs. 2015;24(7):867-81.

    PubMed PMID: 25911060

    Wirth B, Barkats M, Martinat C, Sendtner M, Gillingwater TH.
    Moving towards treatments for spinal muscular atrophy: hopes and limits.
    Expert OpinEmerg Drugs. 2015;28:1-4.

    PubMed PMID: 25920617

    Zheng X, Reho JJ, Wirth B, Fisher SA.
    TRA2β controls Mypt1 exon 24 splicing in the developmental maturation of mouse mesenteric artery smooth muscle.
    Am J Physiol Cell Physiol. 2015 Feb 15;308(4):C289-96.

    PubMed PMID: 25428883

    2014

    Komlósi K, Hadzsiev K, Garbes L, Martínez Carrera LA, Pál E, Sigurðsson JH, Magnusson O, Melegh B, Wirth B.
    Exome sequencing identifies Laing distal myopathy MYH7 mutation in a Roma family previously diagnosed with distal neuronopathy
    Neuromuscul Disord. 2014 Feb;24(2):156-61. doi: 10.1016/j.nmd.2013.10.010. Epub 2013 Nov 11.

    PubMed PMID:24300783

      Wishart TM*, Mutsaers CA*, Riessland M*, Reimer MM*, Hunter G*, Hannam ML, Eaton SL, Fuller HR, Roche SL, Somers E, Morse R, Young PJ, Lamont DJ, Hammerschmidt M, Joshi A, Hohenstein P, Morris GE, Parson SH, Skehel PA, Becker T, Robinson IM, Becker CG, Wirth B, Gillingwater TH.
      Dysregulation of ubiquitin homeostasis and β-catenin signaling promote spinal muscular atrophy.
      J Clin Invest. 2014 Apr 1;124(4):1821-34. doi: 10.1172/JCI71318. Epub 2014 Mar 3.

      PubMed PMID: 24590288

      Kye MJ, Niederst ED, Wertz MH, Gonçalves ID, Akten B, Dover KZ, Peters M, Riessland M, Neveu P, Wirth B, Kosik KS, Sardi SP, Monani UR, Passini MA, Sahin M.
      SMN regulates axonal local translation via miR-183/mTOR pathway.
      Hum Mol Genet. 2014 Dec 1;23(23):6318-31

      PubMed PMID: 25055867

      Synofzik M, Martinez-Carrera LA, Lindig T, Schöls L, Wirth B.
      Dominant spinal muscular atrophy due to BICD2: a novel mutation refines the phenotype.
      J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 May;85(5):590-2

      PubMed PMID: 24336790

      Roberts JM, Ennajdaoui H, Edmondson C, Wirth B, Sanford J, Chen B.
      Splicing factor TRA2B is required for neural progenitor survival.
      J Comp Neurol. 2014 Feb 1;522(2):372-92. doi: 10.1002/cne.23405
      PubMed  PMID: 23818142

      Lohkamp LN, Au Kv, Goebel HH, Kress W, Grieben U, Drossel K, Garbes L, Wirth B, Heppner FL, Stenzel W.
      A Paucisymptomatic Neuromuscular Disease Mimicking Type III 5q-SMA With Complex Rearrangements in the SMN Gene.

      J Child Neurol. 2014 Feb;29(2):254-9. doi: 10.1177/0883073813511858. Epub 2013 Dec 11.
      PubMed PMID: 24334346

      Powis RA, Mutsaers CA, Wishart TM, Hunter G, Wirth B, Gillingwater TH.
      Increased levels of UCHL1 are a compensatory response to disrupted ubiquitin homeostasis in spinal muscular atrophy and do not represent a viable therapeutic target.
      Neuropathol Appl Neurobiol. 2014 Dec;40(7):873-87. doi: 10.1111/nan.12168.

      PubMed PMID: 25041530

      Markus Storbeck, Kristina Hupperich, John Antonydas Gaspar, Kesavan Meganathan, Lilian Martínez Carrera, Radu Wirth, Agapios Sachinidis, Brunhilde Wirth

      Neuronal-Specific Deficiency of the Splicing Factor Tra2b Causes Apoptosis in Neurogenic Areas of the Developing Mouse Brain
      PLOS ONE, 2014 Feb 19;9(2):e89020.
      PubMed PMID: 24586484

      2013

        van Dijk FS*, Zillikens MC*, Micha D*, Riessland M*, Marcelis CL, de Die-Smulders CE, Milbradt J, Franken AA, Harsevoort AJ, Lichtenbelt KD, Pruijs HE, Rubio-Gozalbo ME, Zwertbroek R, Moutaouakil Y, Egthuijsen J, Hammerschmidt M, Bijman R, Semeins CM, Bakker AD, Everts V, Klein-Nulend J, Campos-Obando N, Hofman A, te Meerman GJ, Verkerk AJ, Uitterlinden AG, Maugeri A, Sistermans EA, Waisfisz Q, Meijers-Heijboer H, Wirth B, Simon ME, Pals G.
        PLS3 mutations in X-linked osteoporosis with fractures.
        N Engl J Med. 2013 Oct 17;369(16):1529-36. doi: 10.1056/NEJMoa1308223. Epub 2013 Oct 2.
        PubMed PMID: 24088043

        Krosschell KJ, Maczulski JA, Scott C, King W, Hartman JT, Case LE, Viazzo-Trussell D, Wood J, Roman CA, Hecker E, Meffert M, Léveillé M, Kienitz K, Swoboda KJ; Project Cure SMA Investigators Network. Collaborators: Swoboda KJ, Acsadi G, Crawford T, D'Anjou G, Elsheik B, Kissel JT, Kishnani P, Krosschell KJ, LaSalle B, Reyna SP, Schroth MK, Scott C, Simard LR, Smith EC, Wirth B, von Kleist-Retzow JC.
        Reliability and validity of the TIMPSI for infants with spinal muscular atrophy type I.
        Pediatr Phys Ther. 2013 Summer;25(2):140-8; discussion 149. doi: 10.1097/PEP.0b013e31828a205f.
        PubMed PMID: 23542189

        Neveling K, Martinez-Carrera LA, Hölker I, Heister A, Verrips A, Hosseini-Barkooie SM, Gilissen C, Vermeer S, Pennings M, Meijer R, te Riele M, Frijns CJM, Suchowersky O, MacLaren L, Rudnik-Schöneborn S, Sinke RJ, Zerres K, Lowry RB, Lemmink HH, Garbes L, Veltman JA, Schelhaas HJ, Scheffer H, Wirth B.
        Mutations in BICD2, which Encodes a Golgin and Important Motor Adaptor, Cause Congenital Autosomal-Dominant Spinal Muscular Atrophy.
        Am J Hum Genet. 2013 Jun 6;92(6):946-54. doi: 10.1016/j.ajhg.2013.04.011. Epub 2013 May 9.
        PubMed PMID: 23664116

        Somers E, Riessland M, Schreml J, Wirth B, Gillingwater TH, Parson SH.
        Increasing SMN levels using the histone deacetylase inhibitor SAHA ameliorates defects in skeletal muscle microvasculature in a mouse model of severe spinal muscular atrophy.
        Neurosci Lett. 2013 Jun 7;544:100-4. doi: 10.1016/j.neulet.2013.03.052. Epub 2013 Apr 10.
        PubMed PMID: 23583590

        Wirth B, Garbes L Riessland M
        How genetic modifiers influence the phenotype of spinal muscular atrophy and suggest future therapeutic approaches.
        Curr Opin Genet Dev. 2013 Jun;23(3):330-8. doi: 10.1016/j.gde.2013.03.003. Epub 2013 Apr 17.
        PubMed PMID: 23602330

        Garbes L, Riessland M, Wirth B.
        Histone acetylation as a potential therapeutic target in motor neuron degenerative diseases.
        Curr Pharm Des. 2013;19(28):5093-104.
        PubMed PMID: 23448465

        Ackermann B, Kröber S, Torres-Benito L, Borgmann A, Peters M, Barkooie SM, Tejero R, Jakubik M, Schreml J, Milbradt J, Wunderlich TF, Riessland M, Tabares L, Wirth B.
        Plastin 3 ameliorates spinal muscular atrophy via delayed axon pruning and improves neuromuscular junction functionality.
        Hum Mol Genet. 2013 Apr 1;22(7):1328-47. doi: 10.1093/hmg/dds540. Epub 2012 Dec 20.
        PubMed PMID: 23263861

        Schreml J, Riessland M, Paterno M, Garbes L, Roßbach K, Ackermann B, Krämer J, Somers E, Parson SH, Heller R, Berkessel A, Sterner-Kock A, Wirth B.
        Severe SMA mice show organ impairment that cannot be rescued by therapy with the HDACi JNJ-26481585.
        Eur J Hum Genet. 2013 Jun;21(6):643-52. doi: 10.1038/ejhg.2012.222. Epub 2012 Oct 17.
        PubMed PMID: 23073311

        Garbes L, Heesen L, Hölker I, Bauer T, Schreml J, Zimmermann K, Thoenes M, Walter M, Dimos J, Peitz M, Brüstle O, Heller R, Wirth B.
        VPA response in SMA is suppressed by the fatty acid translocase CD36.
        Hum Mol Genet. 2013 Jan 15;22(2):398-407. doi: 10.1093/hmg/dds437. Epub 2012 Oct 16.

        PubMed PMID: 23077215

        2012

          Fu K, Mende Y, Bhetwal BP, Baker S, Perrino BA, Wirth B, Fisher SA.
          Tra2β protein is required for tissue-specific splicing of a smooth muscle myosin phosphatase targeting subunit alternative exon.
          J Biol Chem. 2012 May 11;287(20):16575-85. Epub 2012 Mar 21.
          PubMed PMID: 22437831

          Semler O*, Garbes L*, Keupp K*, Swan D, Zimmermann K, Becker J, Iden S, Wirth B, Eysel P, Koerber F, Schoenau E, Bohlander SK, Wollnik B, Netzer C.
          A Mutation in the 5'-UTR of IFITM5 Creates an In-Frame Start Codon and Causes Autosomal-Dominant Osteogenesis Imperfecta Type V with Hyperplastic Callus.
          Am J Hum Genet. 2012 Aug 10;91(2):349-57. Epub 2012 Aug 2.
          PubMed PMID: 22863195

          2011

            Grellscheid S*, Dalgliesh C*, Storbeck M*, Best A, Liu Y, Jakubik M, Mende Y, Ehrmann I, Curk T, Rossbach K, Bourgeois CF, Stévenin J, Grellscheid D, Jackson MS, Wirth B, Elliott DJ.
            Identification of evolutionarily conserved exons as regulated targets for the splicing activator tra2β in development.
            PLoS Genet. 2011 Dec;7(12):e1002390. doi: 10.1371/journal.pgen.1002390. Epub 2011 Dec 15.
            PubMed PMID: 22194695

            Nölle A, Zeug A, van Bergeijk J, Tönges L, Gerhard R, Brinkmann H, Al Rayes S, Hensel N, Schill Y, Apkhazava D, Jablonka S, O'mer J, Srivastav RK, Baasner A, Lingor P, Wirth B, Ponimaskin E, Niedenthal R, Grothe C, Claus P.
            The spinal muscular atrophy disease protein SMN is linked to the Rho-kinase pathway via profilin.
            Hum Mol Genet. 2011 Dec 15;20(24):4865-78. Epub 2011 Sep 14.
            PubMed PMID: 21920940

            Mutsaers CA, Wishart TM, Lamont DJ, Riessland M, Schreml J, Comley LH, Murray LM, Parson SH, Lochmüller H, Wirth B, Talbot K, Gillingwater TH.
            Reversible molecular pathology of skeletal muscle in spinal muscular atrophy.
            Hum Mol Genet. 2011;20(22):4334-44.
            PubMed PMID: 21840928

            Becker J, Semler O, Gilissen C, Li Y, Bolz HJ, Giunta C, Bergmann C, Rohrbach M, Koerber F, Zimmermann K, de Vries P, Wirth B, Schoenau E, Wollnik B, Veltman JA, Hoischen A, Netzer C.
            Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta.
            Am J Hum Genet. 2011, 88:362-71.

            PubMed PMID: 21353196

             

            SMA-Selbsthilfegruppen in Deutschland und Europa

            Initiative Forschung und Therapie für SMA

            Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke

            SMA-Europe

             

            SMA-Selbsthilfegruppen in den USA

            Families of SMA

            SMA Foundation

            Andrew´s Buddies Corporation/fight SMA